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현대사회에는 제 2형 당뇨병 (type 2 diabetes)과 같은 대사성 질환 (metabolic disease) 의 증가가 두드러지게 나타나고 있다. 이와 같은 질환은 인체내 에너지 항상성(energy homeostasis)의 교란에 의해 나타나며 간, 근육, 췌장 또는 지방 세포들의 오작동에 기인한다. 특히 간은 에너지 항상성을 유지하는 중요 기관으로 당 및 지방 대사 를 주도적으로 관장한다. 본 연구실은 간 내에서 당 및 지방 대사에 관련된 유전자 전사를 직접적으로 조절하는 전사 조절 인자 (transcription factor) 및 전사 조절 도움 인자 (transcription co-activator) 인 CREB, FOXO, PGC-1a, CRTC의 작용기전 및 이를 조절하는 PTM 효소 (kinase, phosphatase, methyltransferase)에 대한 생화학적, 분자 생물학적 접근 (biochemical and molecular biological approach) 을 하고 있다. 이를 위하여 생쥐 모델 (in vivo mouse model) 및 일차 간 세포주 (primary hepatocytes) 를 사용하며 아데노 바이러스를 이용한 유전자 조절 (adenovirus mediated gene knockdown) 방법 및 유전자 변형 생쥐 (knockout mice)를 활용하고 있다. 이와 같은 기초 연구를 통하여 에너지 대사에 관련된 전사 조절에 대한 기본 메커니즘을 밝히고, 궁극적으로는 당뇨병 등의 대사질환 치료의 단초를 제공하고자 한다.
• 2012
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• 2003
• 2001
• 2000
연구목표
본 연구의 목표는 LKB1에 의해 조절되는 간 및 지방세포에서의 에너지대사, 인슐린 신호전달계 및 미토콘드리아 대사의 분자적 조절 기전을 제시하고 특히 고지방식 섭식에 따른 인슐린 저항성 및 이에 따른 LKB1의 기능저하에 관한 연구를 수행하고자 함. 궁극적으로는 이를 이용하여 대사 질환 치료의 분자적 타겟 제시 및 신약 개발 가능성의 단초를 제공하고자 함.
연구내용
기대성과
본연구의 최종 연구기간 동안 추진될 LKB1조절 물질의 발굴에 성공하면, 이를 바탕으로 한 대사질환 치료의 신약개발 연구가 본격적으로 진행될 수 있을 것으로 예상됨. 전임상단계에서 우선 질환동물에서의 효능 검증 및 독성 검사등이 이루어지고, 후속적으로 각 기능성 물질의 부작용 여부를 검토한 후 추가적 전임상 및 후속 계획을 수립할 수 있을 것으로 기대됨. 이 과정에서 본 과제 종료시점에서 유기합성 그룹, 구조 분석 그룹, 그리고 제약회사등과의 긴밀한 협조를 통한 다음 단계의 연구가 진행될 수 있을 것으로 기대됨. 각 세부과제들과의 유기적 협조를 통하여 LKB1 신호전달계와 ER stress 기전과의 상호작용 및 이의 임상에의 응용에 관한 협력연구의 활성화를 도모할 수 있을 것으로 기대함.
연구목표
Protein arginine methyltransferases (PRMTs)는 히스톤 메틸화를 통해 유전자 전사 조절에 관여하며, 또한 비히스톤 단백질의 메틸화를 통해 DNA 손상 복구, 전사 활성화, 세포 사멸, 근육 세포와 생식 세포 분화, 발암, 세포 주기 조절 등 다양한 기전에 관여하는 것으로 알려져 있음. 본 연구에서는 간내 글루코스신합성과 인슐린신호전달체계를 조절하는 전사(도움)인자인 CRTC2 및 FOXO1a와 PRMTs와의 결합 연구 및 메틸화 연구를 통해, PRMTs에 의한 간에서의 당생성 및 인슐린신호전달체계의 제어기전을 밝히고자 함.
연구내용
기대성과
연구목표
본 연구의 궁극적 목표는 전사조절복합체(transcriptional complex machinery)에 의한 간에서의 당대사 및 지방대사의 분자적 조절 기전을 제시하고 이를 이용한 대사 질환 치료의 분자적 타겟 제시 및 신약 개발 가능성의 단초를 제공하는 것임. 이에 따라 본 연구진은 우선 SIK에 의한 간에서의 당대사 및 지방대사를 총체적으로 조절하는 기전을 확립하고자 함. 이와 더불어서 PP4C/SMEK에 의한 CRTC2 조절 및 당대사 조절 기전을 확립하고 그 제어기전에 대한 연구를 수행하고자 함. 이를 위하여 다양한 아데노바이러스를 제작 사용하여 일차간세포주 및 생쥐을 이용한 동물모델에서 그 기능을 증명하고, 또한 high throughput screening을 통하여 SIK의 활성을 증가시키거나 PP4C/SMEK의 활성을 제어하는 물질의 도출을 통하여 대사질환 조절을 위한 신약개발의 가능성을 제시하고자 함.
연구내용
기대효과
본연구의 2단계 연구기간 동안 추진될 SIK 및 PP4C/SMEK 조절 물질의 발굴에 성공하면, 이를 바탕으로 한 대사질환 치료의 신약개발 연구가 본격적으로 진행될 수 있을 것으로 예상됨. 전임상단계에서 우선 질환동물에서의 효능 검증 및 독성 검사등이 이루어지고, 후속적으로 각 기능성 물질의 부작용 여부를 검토한 후 추가적 전임상 및 3단계에서의 임상 실험에 대한 후속 계획을 수립할 수 있을 것으로 기대됨. 일차간 세포주에서 Reporter 아데노바이러스를 통한 활성 물질 탐구 및 동물 실험등도 새로운 model system의 제시로 인접 학문분야로의 활용가능성이 지대할 것으로 기대됨. In vivo imaging system을 통하여 생체내에서 생쥐의 간에서 reporter의 활성에 따라 그 기능성이 동적으로 검증될 수 있으므로, 전사조절을 타겟으로 하는 신약연구에 응용될 수 있을 것으로 기대됨.
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